2021年1月，我院张栋教授与张忠涛教授团队在Nature Communications上发表题为“CD4 derived double negative T cells prevent the development and progression of nonalcoholic steatohepatitis”的论文。研究团队发现，过继转移体外诱导的双阴性T细胞能有效地抑制肝脏和内脏脂肪的Th17和促炎型巨噬细胞，有效地缓解高脂饮食诱导的肥胖、2型糖尿病及非酒精性脂肪性肝炎。我院副研究员孙广永为第一作者，张栋教授和张忠涛教授为共同通讯作者。

　　非酒精性脂肪肝(Non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)是最常见的慢性肝病之一，全球发病率高达25%。其中非酒精性脂肪性肝炎( non-alcoholic steatohepatitis，NASH) 是同时具有肝细胞损伤以及炎症的肝脏脂肪变性的现象，可导致肝硬化和肝细胞癌的发生，是终末期肝病和肝移植的最主要原因之一。由于NASH 发病机理复杂，国际上至今仍缺乏有效药物用于NASH的治疗。因此，针对NAFLD/NASH的新药物或治疗技术的研发迫在眉睫。

　　张栋教授课题组长期致力于双阴性T细胞的研究，最早发现了双阴性T细胞的来源、抗原识别及免疫调节机制(2007年Blood、2011年Diabetologia和2019年Nat Commun)，并建立了双阴性T细胞的体外扩增转化技术。炎症免疫因素在NASH发生和进展中扮演了重要的角色，但双阴性T细胞能否抑制肝内炎症免疫细胞激发的过度炎症反应进而防治NASH，目前尚不清楚。团队构建了多种小鼠NASH模型，并在不同时间点过继输注体外诱导转化的双阴性T细胞。结果显示，单次过继输注双阴性T细胞即能有效抑制饮食导致的小鼠体重增加，明显降低小鼠的空腹血糖，抑制肝脏炎症及纤维化、改善肝功能。进一步研究显示，外源性双阴性T细胞可以定向迁移到NASH小鼠炎症最明显的肝脏和内脏脂肪组织，一方面抑制局部的Th17细胞，另一方面选择性地抑制促炎性M1型巨噬细胞、而不影响抑炎性M2型巨噬细胞，显示出双阴性T细胞对特定免疫细胞亚群的选择性抑制效应。机制上，M2型巨噬细胞可分泌IL-10上调双阴性T细胞的NKG2A表达，且其本身高表达NKG2A的配体Qa-1b，二者结合后可激活双阴性T细胞的抑制性信号，导致双阴性T细胞针对M2型巨噬细胞的杀伤功能受到明显抑制;而促炎性M1型巨噬细胞不能影响双阴性T细胞的NKG2A表达，不能抑制双阴性T细胞针对其的杀伤作用，从而解释了双阴性T细胞对M1型巨噬细胞的选择性抑制现象。

　　上述结果不但揭示了双阴性T细胞新的免疫调控机制、扩展了肝脏免疫的内容，也为饮食诱导的肥胖、2型糖尿病和NASH提供了一种潜在的全新的细胞治疗技术，具有良好的临床应用前景。

　　该研究得到国家自然科学基金(81870399, 81970503)和北京市自然科学基金(7172060, 7192046)资助。(科技处)