近日，我院普外中心张忠涛教授、姚宏伟教授研究团队，在国际顶级医学期刊Cell子刊Med杂志（JCR及中科院一区，2024年影响因子IF=12.8），发表了题为Gut microbiome model predicts response to neoadjuvant immunotherapy plus chemoradiotherapy in rectal cancer的原创性研究论文。该研究基于张忠涛教授、姚宏伟教授发起的一项多中心临床研究，2024年3月已发表在Nature子刊Signal Transduction and Targeted Therapy杂志。基于此我们进一步研究了肠道菌群作为新辅助放化疗联合PD-1抑制剂治疗疗效中的作用，为找寻新兴的“生物标志物”作铺垫，也有望为更多的直肠癌患者提前预知新辅助治疗疗效提供可能。我院杨正阳医师为论文第一作者，马静馨为共同第一作者，姚宏伟教授和张忠涛教授（末位通讯）为论文共同通讯作者。我院为本文的第一作者和通讯作者单位。

结直肠癌是我国最为常见的恶性肿瘤之一。约70%的直肠癌患者初诊时即为局部进展期，对于局部进展期直肠癌，国内外指南均推荐进行新辅助放化疗+外科手术作为标准的治疗方案。近年来，免疫检查点抑制剂在恶性肿瘤治疗中逐渐成为新的热点。基于国际银河线路检查中心前期开展的多中心临床研究显示，在经过新辅助联合免疫治疗后有40%的患者可获得病理完全缓解（pCR），即经手术后的病理检查直肠肿瘤全部退缩消失，这种新疗法可将pCR率提升至原有的3倍左右，大幅降低了直肠癌患者的手术后局部复发风险，并有可能延长患者的生存时间。然而，pCR只有在外科根治性手术后方可确定，而识别对新辅助治疗敏感的患者并为潜在的pCR患者选择等待-观察等策略，进一步为患者保留直肠并提升生活质量非常重要。

然而，由于疾病的复杂性，药物的特殊性以及患者对于应答的异质性，临床完全缓解率的预测非常具有挑战性。目前常用的方法有核磁评估，结肠镜检，直肠指诊等，但是这些方法都有其局限性和不确定性，因此，寻求合适的准确的“标志物”至关重要。肠道菌群作为人体的“第二大脑”，在人类疾病和癌症治疗中发挥重要的作用。肠道菌群的丰度和多样性等是决定疾病预后的重要生物标志物，它们通常产生代谢物来影响调节免疫抑制剂的治疗效果，调节抗肿瘤治疗应答。基于上述理论, 首都医科大学附属国际银河线路检查中心普外中心张忠涛教授、姚宏伟教授研究团队设计了“基于肠道菌群预测新辅助放化疗联合PD-1抑制剂治疗疗效”的探索性研究方案。

患者在入组研究后的第1-5周接受长程放疗（50 Gy/25 f），在1-9周接收3周期的卡培他滨口服药化疗（850–1000 mg/m2），在2、5、8周分别接受替雷利珠单抗（200 mg）静脉注射治疗，在11-17周之间完成直肠癌根治手术治疗并对手术标本开展详细的病理学检查。每例患者从筛选入组到达到主要研究终点历时约6个月的时间，后续所有患者会继续跟踪随访3-5年，以获得长期生存的结果数据。经筛选符合入组条件的患者将收集新辅助治疗前，第三周期新辅助治疗前以及手术前的粪便标本。该研究最终入组了33名患者。

团队探索了新辅助放化疗联合免疫治疗肠道菌群的动态变化，发现易促进结直肠癌进展的拟杆菌富集在治疗前，有益的微生物如双歧杆菌和真杆菌富集在治疗后的粪便菌群中。通过LEfSe分析，七层级30个差异物种被识别，脆弱拟杆菌和消化性链球菌富集在基线菌群，这些菌已被多次报道与结直肠癌关联。乳酸杆菌和经黏液真杆菌属富集在治疗后菌群中，经黏液真杆菌作为毛螺菌科的一个属，对缓解炎症性疾病和代谢疾病有重要贡献，其被报道在结直肠癌患者黏膜样本中水平降低，能够上调调节性T细胞和增加短链脂肪酸的产生从而表现出抗肿瘤特性。为了探究新辅助治疗期间微生物群落的分布情况，根据前组和后组的相对丰度进行了微生物网络互作分析，团队发现治疗后网络核心性和中介性均高于治疗前，两组内细菌之间相关性大多为正相关，表明在微观生态中，组内微生物是合作而不是竞争关系。同时团队捕捉了有无疗效患者基线肠道菌群的差异，肠道核心菌——毛螺氏菌等富集在长程新辅助放化疗联合免疫治疗良好的患者中，拟杆菌、变形菌、卟啉单胞菌等出现在治疗无疗效的患者中。通过Netshift分析发现，隶属于厚壁菌门的爱格氏菌属，瘤胃球菌富集在有疗效患者的基线菌群中，其中，爱格氏菌曾被报道可以独立产生抗氧化、抗肿瘤特性的代谢物质雌马酚，起到预防癌症的作用。而单形拟杆菌、粪便拟杆菌和杜雷拟杆菌富集在无疗效患者的基线菌群中，它们都属于拟杆菌门，与结直肠癌的诱发密切相关。

最终本文基于种层级建立了预测疗效模型，在测试集中可达到98.8%的效能；在外部结直肠癌、代谢性黑色素瘤和非小细胞型肺癌验证集中可分别达到83.3%、78.1%和77.8%的效能，进一步证明了该模型在不同癌种的稳定性和适用性。上述结果为进一步推动肠道菌群预测新辅助放化疗联合免疫治疗疗效提供了基础，旨在为直肠癌患者尤其是中低位直肠癌（肿瘤距肛缘≤10cm）患者选择最合适的治疗方案，减少治疗的总费用，提升医疗资源的利用率，指导临床医生为局部晚期直肠癌患者提供个体化的“精准医学”治疗。但该研究也有一定的局限性，由于治疗方式及患者的特殊性导致入组标本量较少，在我们后续的二期研究中，我们将进一步扩大标本量以期得到更精准的结果。

我院张忠涛教授、姚宏伟教授研究团队自2020年开始关注并发起新辅助放化疗联合免疫治疗中低位直肠癌的系列研究，本研究也是目前国际上报道的第一个探究中低位直肠癌免疫治疗联合同步新辅助放化疗的多中心临床研究。目前该研究团队已经开展及正在开展的研究项目有5项（国际临床研究clinicaltrials.gov注册号：NCT04911517、NCT05245474、NCT06056804、NCT06312982、NCT06304987），旨在为直肠癌患者尤其是中低位直肠癌（肿瘤距肛缘≤10cm）患者提供最合适的治疗方案，达到降低局部复发率，延长患者生存期，保留肛门、保留直肠甚至于免于外科手术的目的，减少治疗的总费用，提升医疗资源的利用率。

国家科技支撑计划课题（2015BAI13B09），国家自然科学基金（82202884），北京市医院管理中心临床医学发展专项经费（ZLRK202302），中国老年医学与老年医学学会，首都医科大学结直肠肿瘤临床诊疗与研究中心基金项目（1192070313），首都医科大学临床专科学院（系）培养基金（CCMU2022ZKYXY008）的资助。  （宣传中心）